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CETP阻害剤(アナセトラピブ)に新たな難題?

最近のブログで2編続けてCETP阻害剤(CETP-I)の可能性と将来展望について論じたが、目下、メルクが開発中のCETP-Iに新たな難題が指摘されている。現在開発中のCETP-Iはアナセトラピブ(メルク)とエヴァセトラピブ(エーライ-リリー)の2剤であるが、アナセトラピブの第3相臨床試験(DEFINE)N Engl J Medに発表された。今回は臨床試験が終了した後の脂質、薬剤濃度などを調べた成績が発表され、薬剤中止後2〜4年後も血中に薬剤が残存することが明らかとなり、新たな問題となりそうである。
1623例の冠動脈疾患(CHD)を有するか、CHDハイリスクの患者にアナセトラピブ100mg投与し76週間経過観察した後,さらに12週経過を追跡した。図に示した通り、LDL-Cは減少し、HDL-Cは増加した。薬剤中止後12週後でもLDL-C18.6%減少しており、HDL-C73.0%は増加していた。薬剤中止後12週でも血中アナセトラピブは40%残存しており、その中でも30例については2.54年後でも血中濃度が残存していた。この時点まではとくに肝機能などの副作用は見られないものの、より長期の効果と安全性の確認が必須となろう。
筆者の個人的なコメントを追記すると、先のブログで述べたように、従来のCETP阻害剤はHDLと複合体を形成して血中に長く留まることから効果が持続するとともにHDLの生理的な良い?作用も阻害する可能性があると推測される。脂溶性薬剤とHDLの関係で思い出されるのはプロブコールである。プロブコールは血中に長く留まり、数年後でも血中の薬剤が検出できる。プロブコールはCETP活性を高めることが知られており、CETP-Iと逆の効果を持って血中に長く留まる可能性が推測される。CETP-ICETP合成阻害剤か、siRNAまたはアンチセンスCETP, CETPモノクローナル抗体などが期待できよう。
これらの報告により、CETP低下療法が否定されるものでは全くない。
  1. Cannon CP, et al. Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010 Dec 16;363(25):2406-15.
  2. Gotto Jr. AM, et al. Evaluation of lipids, drug concentration, and safety parameters following cessation of treatment with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor Anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. Am J Cardiol. In Press, Available online 4 October 2013
  3. Kajinami K, Takekoshi N, Mabuchi H. Propranolol for probucol-induced QT prolongation with polymorphic ventricular tachycardia. Lancet, 1993. 341:124–125

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