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コレステロールは低ければ低いほど良いのはスタチンだけではない(IMPROVE ITより)

永らくブログを休んでいましたが再開します。
スタチン登場により血清総コレステロール(TC)、LDL-コレステロール(LDL-C)は低ければ低い程動脈硬化性心血管系イベント(ASCVD)が低下することが明らかとなり、そのエビデンスに基づいてACC, AHAガイドラインが作成されている。まさにスタチン・ガイドラインともいえるものとなって“statin only”となっている。しかし、強力なスタチンでもなおASCVDは根絶されず,残余ASCVDイベントは発生するため、その対策が待たれている。残余ASCVDの原因はさまざま想定されているが、LDL-Cの低下管理が不十分である例が最も多いと考えられる。エゼチミブは市販薬の中では最も新しいコレステロール低下剤であり,スタチンの補助薬として期待されている。本薬剤は小腸のNiemann-Pick-C1-like 1 (NPC1L1)タンパクをブロックし小腸のコレステロール吸収を特異的に抑制し、LDL-Cを約20%低下させる効果がある。本剤投与により心血管イベントを減らすことができるか否かが久しく注目されていた。今回、エゼチミブ投与により心血管イベントの二次予防が可能か否かを検証する多施設大規模臨床試験(IMPROVE-IT)の結果が発表され、スタチンでなくてもLDL-Cが減少すれば心血管イベントが減少することが実証された。
 いくつかの大規模臨床試験を纏めて評価しIMPROVE-ITとして。症例は18,144例の心筋梗塞患者を2群に分けた。9077例はシンバスタチン単独投与群であり、他方9067例はシンバスタチンとエゼチミブ併用群である。主要血管エンドポイント(primary end point)は心血管死、主要冠動脈イベント、非致死性脳血管ストロークである。
 主要血管イベントは図1のごとくシンバスタチン単独(34.7%)よりシンバスタチンとエゼチミブ併用群(32.7%)でイベントが2.0%少なかった。ハザード比は0.936(95%CI.0.82-0.99)(p=0.016)であった。副作用は2群間で差はなかった。
 本研究と既報のLDL-C低下量と心血管系イベント減少の関係をプロットすると図2のごとくLDL-C減少量と主要血管イベントの減少が明らかに相関していた。
 本論文に対するeditorialも興味ある内容となっている。従来からスタチンによるLDL-C低下と心血管イベント減少は明らかに相関するといわれていたが、今回の成績より,スタチンによらなくても,どのような手段でLDL-Cを下げても心血管系イベントの減少がみられたことから,「スタチン仮説」から「LDL-C仮説」へ移行することを提唱している。従って、スタチンの多面的効果もそれ程重要な役割があるとは思えない。コレステロール低下効果がほとんどすべてでしょう(図3)。われわれがLDL-アフェレーシスでLDL-Cを低下させた場合も薬剤によるLDL-C低下効果と同一線上にあることから(図3)、この治療方法でもLDL-C低下によるASCVD減少は薬剤と同様の機序、「LDL−Cは低ければ低い程よい」ことを実証している(図4)。
文献
1) Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-2397.
2) Jarcho JA, Keaney JF Jr.Proof That Lower Is Better - LDL Cholesterol and IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372 (25):2448-2450.






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