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新しいコレステロール転送蛋白阻害剤(CETP-inhibitor) TA-8995に期待しよう

動脈硬化の予防と治療に対するリポ蛋白コレステロールの管理原則は「LDL-Cを下げ、HDL-Cを上げる」ことである。LDL-Cを下げる薬としてスタチンは高い評価を受けており、「高コレステロール血症に対するペニシリン」と評価されてきた。多くの大規模臨床試験でもスタチンの動脈硬化性疾患(Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)の一次予防と二次予防が実証されてきた。しかし、スタチン登場以後もASCVDは撲滅されることはなく、残余ASCVDに対する更なる治療が待たれている。LDL-C低下療法にはスタチンとPCSK9阻害剤の長期効果が期待されているが、もう一方、HDL-C増加療法も大きなターゲットとなってきた。
HDL-C増加療法で最も期待される薬剤はコレステロール転送蛋白(Cholesteryl-ester transfer protein (CETP)阻害剤である。この薬剤の開発の動機となったのは我々が発見したCETP欠損症であることは繰り返し述べてきた。CETP欠損症ではHDL-Cが100〜200mg/dlに上昇し、LDL-Cは50〜100mg/dlと低値となることが判っており、CETP阻害剤の開発に拍車がかかった。Torcetrapibとdalcetrapibが当初のCETP阻害剤である。Torcetrapibは想定外の副作用で、またdalcetrapibは期待された効果が不十分で開発が中止された。目下、数種のCETP阻害剤が開発中であるが、このたび、新しいCETP阻害剤(TA-8995)の第2相試験がLancetに発表されたので紹介する。
TA-8995はDezima Pharma(オランダ)とMitsubishi Tanabe Parmaの共同開発である。
この度、Lancetに発表された軽症脂質異常症に対する試験(TULIP)では、オランダ、デンマークで364例を対象に行われ、コンピューターでランダム化した2重盲検比較試験である。群分けはTA-8995投与;1mg, 2.5mg, 5mg, 10mg,プラセボ群である。スタチン併用群では;10mg TA-8995 + アトルバスタチン20mg、10mg TA-8995 + 10mgロスバスタチン または+20mgアトルバスタチン、10mgロスバスタチン単独群である。
結果:下図に示した通りであるが、10mg TA-8995ではLDL-C45.3%減少、10mg TA-8995 + アトルバスタチンではLDL-C68.2%減少した。1mg TA-8995ではHDL-C 75.8%増加、10mg投与では179%増加した。特記すべき副作用はみられなかった。
元来、CETP阻害剤は脂溶性であり、anacetrapibは脂肪組織に蓄積しやすく、投薬中止後、数年にわたって血中に残存することが知られている。しかし、TA-8995は脂肪組織に蓄積性がなく、薬剤中止後は速やかに血中から消失し、サルの実験では投薬中止後9ヶ月で脂肪組織や肝臓には残存していない。
TA-8995の大規模かつ長期の臨床成績が大いに期待される。CETPのモノクローナル抗体やアンチセンスCETPも期待されよう。
ASCVDに対するTA-8995の長期効果が待たれる。
Hovingh GK, Kastelein JJ, t al. Cholesterol ester transfer protein inhibition by TA-8995 in patients with mild dyslipidaemia (TULIP): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2015 Jun 2. pii: S0140-6736(15)60158-1.

 

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