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CETP 阻害剤に”Go”サイン!

 

 LDL-コレステロール(LDL-C)低下にはスタチンがあり、完成した薬剤と評価されていますが、残るコレステロール関連の薬剤は「如何にHDL-Cを上げるか」に関心が集まっています。最も注目されている薬剤はCETP阻害剤でしょう。20101117日に米国シカゴのAHAで発表されたCETP阻害剤の成績は画期的な報告といえるでしょう。同日のNew Engl J Medに速報が発表されました。

CETPとはコレステロール転送蛋白(Cholesteryl-ester transfer protein)のことですが、私達がCETP欠損症を発見したことが契機となり、HDL-Cを上げるためにはCETP阻害剤を開発すべきとの考えが世界中の製薬会社に波及しました。CETP欠損症の第1例は小松市民病院の上田先生から紹介された患者さんで、 HDL-C248mg/dlと高く、LDL-C70mg/dlと低くなっていました。その後,この疾患ではCETPが欠損していることが小泉先生、稲津先生により明らかになりました。この症例が発端となり、CETPをブロックすればHDL-Cが上昇し、LDL-Cが低下すると考えました。

 この発想に基づいてCETP阻害剤の開発がスタートし,ファイザー社がトルセトラピブを、JTとロッシュ社がダルセトラピブを、メルク社がアナセトラピブを開発中でありました。一番先行していたトルセトラピブはプラセボ群より死亡が多くなってしまい,開発を中止致しました。それはトルセトラピブによる血圧上昇がっこのような良くない結果をもたらしたと考えられています。ダルセトラピブはHDL-C上昇作用が弱いのですが,引き続き開発中です。

 アナセトラピブはHDL-C上昇作用は強く,LDL-C低下作用も強力で大いに期待されています。トルセトラピブのような副作用があっては開発が不可能ですので,予備試験として、副作用とHDL-CLDL-Cに対する効果を判定した臨床試験が今回のDEFINEです。

冠動脈疾患(CHD)を有するかCHDのハイリスク患者ですでにスタチンで治療中の患者1623名で、LDL-C50-100mg/dlで、HDL-C60mg/dl未満の患者にアナセトラピブ100mgまたはプラセボを投与し、76週間の脂質変動と副作用を検討しています。LDL-Cはプラセボに比較して期間中36.2%低下し、HDL-C138.8%上昇しました(図)。Lp(a)38.8%低下しました。血圧には両群に差は見られませんでした。心血管系イベントはアナセトラピブ群16件(2.0%)、プラセボ群21件(2.6%)で差が見られませんでした。血行再建術はアナセトラピブ群8件にたいしてプラセボ群は28件でした(p<0.001)。

この結果から,トルセトラピブで見られた血圧上昇はなく、心血管イベントも減少するような傾向が伺えました。

 スタチン開発でも、最初のコンパクチンが日の目を見ませんでしたが、その後多数のスタチン製剤が登場しました。CETP阻害剤もトルセトラピブは失敗に終わりましたが、アナセトラピブの有効性と安全性が実証されたので、今後CETP阻害剤が猛烈に開発されるであろうと推察されます。

CETP阻害剤開発を支持するわれわれに対して、一部反対する学派が存在することが大きな混乱を招いて来ました。そのような考え方が一掃されることを願っています。本試験は「CETP阻害剤に対するホームランとは言えないが有効な一打」と受けとられていますが、私は「ホームランだが、まだ試合に勝ったとは言えない」程度の成績と思っています。今後,さらに長期間、多人数の大規模臨床試験が実施され、心血管イベントが減少し、発売にまで漕ぎ着けたいと念じています。心臓発作やその他の重症心臓問題のリスクが高い患者およそ3万人が参加する臨床試験が20112Qに始まる予定です。この試験ではアナセトラピブの心臓発作や死亡抑制効果が評価されます。

但し、すでにスタチンでLDL-Cが十分下がっている対象例で,アナセトラピブのさらなるLDL-C低下とHDL-C上昇の効果を実証するのは困難があると思います。なぜスタチン投与例をベースにするのでしょうか?CETP阻害剤単独でも有効性が期待されます。

「コレステロール戦争」はまだ終わっていないようです。

 

Cannon CO, et al. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med Nov. 17, 2010 Online First



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看護婦はやっぱり、アソコの扱いにも慣れてるのか、アレが最高に気持ちよかったwwww

スペ●マを大量に飲まれて 5万円もらった。おいしすぎるwwwww♪♪

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